Năm 1965, Blumberg và các cộng sự ở Philadelphia đã tìm thấy một loại kháng thể ở bệnh nhân bị bệnh máu được truyền máu nhiều lần. Kháng thể này có thể phản ứng với một loại kháng nguyên trong mẫu huyết thanh của một thổ dân châu Úc nên được gọi là kháng nguyên Au. Sau đó kháng nguyên này lại được tìm thấy trong huyết thanh của những bệnh nhân bị viêm gan.

Ngày nay kháng nguyên Au được xác định chính là kháng nguyên bề mặt của virut viêm gan B (HBsAg). Virut viêm gan B (HBV) thuộc họ Hepadnaviridae, là loại virut hướng gan có cấu trúc DNA. Bệnh cảnh lâm sàng của nhiễm HBV rất thay đổi. Bệnh có thể biểu hiện viêm gan cấp tính với những thể nặng dẫn đến tử vong hoặc thể viêm gan mạn dẫn đến xơ gan và ung thư gan.

Tất cả những trường hợp mang HBsAg mạn tính có tổn thương gan nhẹ hay không có tổn thương gan thì nguy cơ bị ung thư tế bào gan (HCC) ở nhóm này cũng cao hơn nhóm HBsAg âm tính từ 15 - 100 lần. Những trường hợp viêm gan virut B có hiện tượng đột biến tiền nhân, tức là thay đổi axit amin ở vị trí 1896, nên không có khả năng sản xuất HBeAg, mặc dù vẫn có hiện tượng nhân lên của virut (HBV DNA cao). Viêm gan virut B mạn là nguyên nhân hàng đầu của bệnh gan ở nhiều khu vực trên thế giới đặc biệt ở khu vực châu Á Thái Bình Dương, khoảng hơn 400 triệu người có nguy cơ dẫn đến xơ gan và HCC. Viêm gan virut B mạn được xác định là phản ứng viêm, hoại tử ở tế bào gan và bệnh diễn biến kéo dài trong thời gian trên 6 tháng. Mục đích của điều trị viêm gan virut B mạn là ức chế kéo dài sự nhân lên của HBV, cải thiện phản ứng viêm hoại tử gan với ALT bình thường trước khi dẫn đến xơ gan, HCC và chuyển đổi huyết thanh ở những bệnh nhân HBeAg (+).

Hiện nay có nhiều loại thuốc điều trị viêm gan B mạn. Các thuốc này chia làm 2 nhóm chính, có thể sử dụng điều trị riêng lẻ hay phối hợp. Các thuốc được gọi là điều hoà miễn dịch vì chúng tác động lên hệ thống miễn dịch của cơ thể đối với kháng nguyên của HBV trên bề mặt tế bào gan như Interferon (IFN)...Nhóm thứ 2 được gọi là các thuốc chống virut, thuốc này có tác dụng ức chế sự nhân lên của virut, ngăn cản hiện tượng nhiễm virut lên các tế bào gan bình thường. Các thuốc này không có ảnh hưởng trực tiếp lên hệ thống điều hoà miễn dịch mà chỉ có ảnh hưởng gián tiếp.

IFN alfa bắt đầu được sử dụng điều trị viêm gan B mạn từ đầu thập niên 70 của thế kỷ 20, từ đó IFN trở thành phương thức điều trị chủ yếu của viêm gan virut B mạn và năm 1992 IFN alfa-2b đã được Hiệp hội thuốc và dược phẩm (FDA) Mỹ chấp thuận trên thế giới. Tuy nhiên có khoảng trên 60% bệnh nhân viêm gan B mạn không đáp ứng hoặc đáp ứng kém với điều trị IFN, việc điều trị lần 2 cho nhóm bệnh nhân này thường ít tác dụng. Mặt khác IFN lại có rất nhiều tác dụng phụ buộc các thấy thuốc phải ngừng điều trị. Sự ra đời của các thuốc nucleoside và tương đồng nucleoside như lamivudine, adefovir dipivoxil...đã mở ra hướng điều trị mới. Tuy nhiên muốn đảm bảo thải trừ được hoàn toàn virut, cần phải kéo dài thời gian điều trị và chính vì thời gian điều trị lâu dài này làm phát sinh các chủng kháng thuốc. Trước năm 2005, điều trị bệnh nhân viêm gan virut B mạn tính thường sử dụng Interferon alpha-2b tiêm, uống lamivudine và adefovir

Trên thị trường hiện nay có 4 thuốc kháng virut loại nucleotit và các chất tương đồng nucleotit là lamivudin, adefovir, entecavir và telbivudine, là những thuốc hàng đầu điều trị viêm gan virut B mạn. Ngoài ra còn có 1 số thuốc kháng virut khác cũng đang nghiên cứu và đưa vào sử dụng là tenofovir, clevudine và emtricitabine. Kết quả của điều trị thuốc kháng virut làm giảm nồng độ virut, ALT trở về bình thường, chuyển đảo huyết thanh và cải thiện mô học gan .

Adefovir ức chế sự nhân lên của HBV. Điều trị kéo dài với adefovir ở những bệnh nhân viêm gan B mạn có HBeAg (+) làm giảm HBV DNA dưới 103 copies/ml tới 28% năm thứ 1, 45% năm thứ 2 và 56% ở năm thứ 3 điều trị. ALT trở về bình thường với 48%, 71% và 81% tương ứng với 1, 2 và 3 năm điều trị. Tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg là 29%, 43% ở năm thứ 2 và 3 điều trị.

Entecavir là thuốc kháng virut mới với HBV. Entecavir triphosphate ức chế polymerase có hiệu quả hơn so với lamivudine và adefovir. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng, sau thời gian điều trị 48 tuần entecavir có tác dụng tốt hơn lamivudine, có khả năng giảm HBV DNA xuống mức không thể phát hiện được, ALT bình thường, cải thiện mô học gan ở những bệnh nhân HBsAg dương tính và âm tính, đặc biệt những bệnh nhân HBsAg dương tính không đáp ứng với lamivudin. Nồng độ virut và sinh hóa được duy trì với thời gian điều trị kéo dài 96 tuần. Độ an toàn của thuốc tương tự như lamivudine. Entecavir chưa thấy có bằng chứng của kháng thuốc ở những bệnh nhân HBsAg dương tính và âm tính sau 2 năm điều trị, tỷ lệ kháng thuốc rất thấp (1% sau 1 năm và 9% sau 2 năm) ở những bệnh nhân không đáp ứng với lamivudin. Tháng 3 năm 2005 entecavir đã được Hiệp hội thuốc và dược phẩm Mỹ (FDA) chấp thuận để điều trị viêm gan virut B mạn ở người lớn. Entecavir liều 0,5mg/ngày được khuyến cáo sử dụng điều trị cho những bệnh nhân viêm gan virut B mạn chưa được sử dụng các thuốc kháng virut và liều cao 1 mg/ngày được khuyến cáo sử dụng cho những người lớn và thanh thiếu niên ≥ 16 tuổi viêm gan B mạn đã điều trị lamivudine hoặc kháng lamivudine.

Peginterferon-alpha: Hai dạng của Peginterferon-alfa là alfa-2a và alfa-2b bởi thêm phân tử polyethylene glycol vào trong IFN alfa-2a hoặc alfa-2b dẫn đến sự khác nhau của thụ thể tiếp nhận và tính chất dược lý học. Peginterferon có tác dụng giống như IFN thông thường nhưng có cải thiện về dược lý học. Thời gian bán hủy của peginterferon dài nên thích hợp với sử dụng 1 lần/tuần nhưng vẫn duy trì tốt nồng độ IFN. Peginterfeon alfa-2a 180 àg tiêm dưới da được chấp nhận tại Mỹ và châu Âu để điều trị viêm gan B mạn HBeAg dương tính hoặc âm tính người lớn.

Telbivudine là chất tương đồng nucleotit của thymidin có tác dụng ức chế tổng hợp chuỗi 2 của HBV DNA, được sử dụng điều trị viêm gan virut B mạn. Lai C L và cộng sự nhận thấy trong viêm gan virut B mạn có HBeAg (+) sử dụng telbivudine với liều ≥ 400 mg/ngày có hiệu quả hơn so với lamivudin liều 100 mg/ngày, giảm trung bình HBV DNA trong huyết thanh <200 copies/ml là 61% với telbivudine so với 32% với lamivudine (p < 0,.05), ALT bình thường tương ứng là 63% và 86% (p < 0.05).

Clevudine là chất tương đồng nucleotit của pyrimidin đã được chứng minh có hoạt tính trên invitro ở những bệnh nhân nhiễm HBV. Lee và cộng sự đánh giá tính an toàn, dung nạp và đáp ứng kháng virut của clevudine trên 98 bệnh nhân viêm gan B mạn HBeAg (+). Trong nghiên cứu này, clevudine duy trì hoạt tính kháng virut trong thời gian điều trị và 6 tháng sau thời gian điều trị 12 tuần, đồng thời duy trì ALT bình thường. Bệnh nhân được chia 3: Nhóm chứng, nhóm sử dụng ngẫu nhiên clevudine 30 mg và 50 mg/ngày trong 12 tuần và 24 tuần điều trị. Ở tuần thứ 12 giá trị trung bình của HBV DNA giảm tương ứng với 0.02, 4.49 và 4.45 log­10 copies/ml ở nhóm chứng, nhóm clevudine 30 mg và clevudine 50 mg (p< 0.001).

Tenofovir disoproxil là nucleotide vòng xoắn, ức chế men sao chép ngược, cấu trúc giống adefovir được điều trị cho những bệnh nhân nhiễm HIV, cũng có hiệu quả ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV đặc biệt những bệnh nhân kháng lamivudine. Hiệu quả điều trị HBV của tenofovir và adefovir được so sánh trong nghiên cứu 53 bệnh nhân viêm gan B mạn kháng lamivudine. 35 bệnh nhân điều trị tenofovir trong thời gian 72 - 130 tuần và 18 bệnh nhân điều trị adefovir trong thời gian 60 - 80 tuần. Sau 48 tuần điều trị, 100% bệnh nhân điều trị tenofovir có HBV DNA dưới 105 copies/ml so với 44% bệnh nhân điều trị adefovir (p= 0.01). Tác dụng phụ giống nhau giữa 2 nhóm điều trị và không thấy xuất hiện những chủng HBV kháng với tenofovir sau 130 tuần điều trị.

Sự phát triển của kháng thuốc là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến kết quả điều trị. Lamivudin có tỷ lệ kháng cao, 18 - 27% sau 1 năm điều trị và tỷ lệ này tăng theo thời gian, 44% năm thứ 2, 60% năm thứ 3 và sau 4 năm tỷ lệ này lên đến hơn 70%. Trong năm đầu tiên sử dụng adefovir chưa thấy xuất hiện kháng thuốc nhưng tỷ lệ này tăng lên 1- 3%, 11%, 18% và 28% tương ứng với các năm thứ 2, 3, 4 và 5. Entercavir sau 2 năm điều trị chưa thấy có hiện tượng kháng thuốc, tuy nhiên chưa thể khẳng định sẽ không xuất hiện kháng thuốc trong những năm sau. Telbivudine có tỷ lệ kháng 2 - 4% sau 1 năm điều trị. Để tránh hiện tượng kháng thuốc trong điều trị viêm gan B mạn, chúng ta cần có những chiến lược điều trị và theo dõi bệnh nhân hợp lý.

SƠ ĐỒ 1: KHUYẾN CÁO ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUT B MẠN HBeAg (+)
(Adapted from Liaw Y-F et al. Liver International 2005 and
Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006)

vg1.jpg

 

SƠ ĐỒ 2: KHUYẾN CÁO ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUT B MẠN HBeAg (-)
(Adapted from Liaw Y-F et al. Liver International 2005 and
Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006)

vg.jpg

 

TS Trịnh Thị Ngọc, Ths Nguyễn Văn Dũng
Khoa Truyền nhiễm - BV Bạch mai